تشكل منبج في الحقيقة المفتاح الأساسي لتاريخ المنطقة كاملة، وأقدم ذكر لها يعود للألف الثاني قبل الميلاد، عندما سيطر الآشوريون على موقع مدينة منبج، وأخذوا بالتوسع لبناء إمبراطوريتهم، وكان ذلك الموقع يسمى آنذاك نامبيجي (Nampige) أي النبع، بينما دعاها الآراميون نابيجو (Nappigu). وقد حُرّف هذا الاسم مع الزمن فأصبح مابوج (Mabug) أي النبع أيضاً، ودعاها اليونانيون باسم بامبيسي (Bambyce)، وفي العصر الروماني عرفت باسم هيرابوليس (Hierapolis) أي المدينة المقدسة. اعتباراً من العصر البيزنطي، أصبحت منبج «متروبولي» إقليم الفرات، ونقطة عسكرية هامة ضد الفرس الساسانيين، لما كانت تتمتع به المدينة من أهمية دينية، إضافة إلى أهميتها التجارية والعسكرية.